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克劳修斯的主要贡献是在热力学方面。他从卡诺的热机理论出发，以机械热力理论为依据，逐渐发现了热力学基本规律，得出了热力学第二定律的克劳修斯说法，进而否定第二类永动机的想法不可能实现。
克劳修斯最先提出了熵的概念，进一步发展了热力学理论。他将热力学定律表达为：宇宙的能量是不变的，而它的熵则总在增加。由于他引进了熵的概念，因而使热力学第二定律公式化，使它的应用更为为广泛。
克劳修斯的研究为气体分子运动论的建立做出了重要的贡献。他推导出气体分子平均自由程公式，找到分子平均自由程与分子大小和扩散系数之间的关系。同时，还提出分子运动自由程分布定律。计算出气体分子运动速度。运用与概率论相结合的平均值方法，开辟了物理学一个极为重要的领域，即创建了统计物理学的学科。推导出的物体熔点（凝固点）与压力关系方程，现被称为克拉佩龙—克劳修斯方程。
他还研究了电解质和电介质。重新解释了电解质盐溶液中分子的运动；建立了固体的电介质理论。提出描述分子极性同电介质常数之间关系的方程。提出了电解液分解的假说，该假说经过阿仑尼乌斯的进一步发展成为电解液理论。
克劳修斯在晚年不恰当地把热力学第二定律引用到整个宇宙，认为整个宇宙的温度必将达到均衡而不再有热量的传递，从而成为所谓的热寂状态，即“热寂说”。热寂说否定了物质不灭性在质上的意义，并把热力学第二定律的应用范围无限地扩大了。
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